Protective effect of creatine on amikacin-induced ototoxicity / Efeito protetor da creatina na ototoxicidade induzida por amicacina

Abstract Introduction Aminoglycosides are widely known for their ototoxic side effects. Nevertheless, they are potent antibiotics used in the treatment of life-threatening conditions because of the current concern for antibiotic resistance. We hypothesized that creatine supplements which are believed to improve mitochondrial antioxidant defense system and maintain optimal energy homeostasis may improve the ototoxic side effects. Objective This study aimed to investigate the protective effects of creatine monohydrate against ototoxicity induced by amikacin in rats in an experimental animal model, using distortion product otoacoustic emissions and auditory brainstem response. Methods Twenty healthy rats were assigned to four groups (5 rats in each): the control group, the creatine monohydrate group, the amikacin group and the amikacin + creatine monohydrate group. The creatine monohydrate group received creatine at a dose of 2 g/kg once daily via gastric gavage for 21 days. The amikacin group received amikacin at a dose of 600 mg/kg by intramuscular injections once daily for 21 days. The amikacin + creatine monohydrate group received intramuscular injections of amikacin (600 mg/kg) once daily for 21 days and creatine monohydrate (2 g/kg) once daily via gastric gavage for 21 days. The control group received nothing. The distortion product otoacoustic emissions and auditory brainstem response measurements were performed on all rats on days 0, 7, 21. Results Regarding auditory brainstem response values, a significant increase in the auditory threshold was observed in the amikacin group on day 21 (p < 0.001). The amikacin+creatine monohydrate group showed significantly lower levels of auditory brainstem response auditory thresholds on day 21 in comparison to the amikacin group (p < 0.001). Additionally, the control group and the amikacin+creatine monohydrate group did not differ significantly with respect to auditory brainstem response thresholds on treatment day 21 (p > 0.05). When we compare distortion product otoacoustic emissions values, there was no significant difference between the amikacin and amikacin+creatine monohydrate groups on day 7 (p > 0.05), However significantly greater distortion product otoacoustic emissions values were observed in the amikacin+creatine monohydrate group on day 21 compared to the amikacin group (p < 0.001). Conclusion Our findings demonstrate that creatine treatment protects against amikacin ototoxicity when given at a sufficient dose and for an adequate time period.

Resumo Introdução Os aminoglicosídeos são amplamente conhecidos por seus efeitos colaterais ototóxicos. No entanto, eles são antibióticos potentes usados no tratamento de doenças potencialmente fatais devido à atual preocupação com a resistência aos antimicrobianos. Nossa hipótese é que os suplementos de creatina, aos quais atribui-se um efeito benéfico sobre o sistema de defesa antioxidante mitocondrial e manutenção da homeostase energética ideal, possam melhorar os efeitos colaterais ototóxicos. Objetivo Investigar os efeitos protetores da creatina mono-hidratada contra a ototoxicidade induzida pela amicacina em ratos em um modelo experimental animal com o uso das emissões otoacústicas por produto de distorção e o potencial evocado auditivo de tronco encefálico. Método Vinte ratos saudáveis foram divididos em quatro grupos (5 ratos em cada): o grupo controle, o grupo creatina mono-hidratada, o grupo amicacina e o grupo amicacina + creatina mono-hidratada. O grupo creatina mono-hidratada recebeu creatina na dose de 2 g / kg uma vez ao dia por gavagem gástrica por 21 dias. O grupo amicacina recebeu amicacina na dose de 600 mg/kg por injeção intramuscular uma vez ao dia por 21 dias. O grupo amicacina + creatina mono-hidratada recebeu injeções intramusculares de amicacina (600 mg/kg) uma vez ao dia por 21 dias e creatina mono-hidratada (2 g/kg) uma vez ao dia por gavagem gástrica por 21 dias. O grupo controle nada recebeu. As medidas de emissões otoacústicas por produto de distorção e potencial evocado auditivo de tronco encefálico foram feitas em todos os ratos nos dias 0, 7, e 21. Resultados Em relação aos valores do potencial evocado auditivo de tronco encefálico, foi observado aumento significante dos limiares auditivos no grupo amicacina no 21° dia (p < 0,001). O grupo amicacina + creatina mono-hidratada apresentou níveis significantemente mais baixos de limiares auditivos de potencial evocado auditivo de tronco encefálico no dia 21 em comparação com o grupo amicacina (p < 0,001). Além disso, o grupo controle e o grupo amicacina + creatina mono-hidratada não diferiram significantemente em relação aos limiares de potencial evocado auditivo de tronco encefálico no 21° dia de tratamento (p > 0,05). Quando comparamos os valores de emissões otoacústicas por produto de distorção, não houve diferença significante entre os grupos amicacina e amicacina + creatina mono-hidratada no 7° dia (p > 0,05). No entanto, valores significantemente mais altos de emissões otoacústicas por produto de distorção foram observados no grupo amicacina + creatina mono-hidratada no 21° dia em comparação com o grupo amicacina p < 0,001). Conclusão O tratamento com creatina mono-hidratada protege contra a ototoxicidade da amicacina quando administrado em dose suficiente e por um período de tempo adequado.

The effect of genistein on cisplatin induced ototoxicity and oxidative stress / Efeito da genisteína na ototoxicidade induzida pela cisplatina e estresse oxidativo

Abstract Highlights Cisplatin is an antineoplastic agent used malignant diseases. Cisplatin ototoxicity is generally bilateral, irreversible, and progressive. Genistein is a phytoestrogen. Genistein functions as antioxidant and cell cycle inhibitor by inhibiting DNA topoisomerase. Genistein showed positive effects on ototoxicity with its antioxidant. Objective Cisplatin is an antineoplastic agent used in adults and children for the treatment of various malignant diseases. It can cause irreversible ototoxicity. Genistein is a phytoestrogen. Genistein functions as an antioxidant and cell cycle inhibitor by inhibiting the DNA topoisomerase and tyrosine protein kinase enzymes. The protective effect of genistein in preventing cisplatin-induced ototoxicity and levels of the oxidative stress was investigated. Methods 32 Sprague Dawley rats were used in 4 groups (control, cisplatin, cisplatin + genistein, genistein). Otoacoustic emission measurements of the distortion product were performed on the 1st, 2nd and 5th days of the test protocol. Serum malondialdehyde, superoxide dismutase, catalase, glutathione peroxidase, total antioxidant status, total oxidant status and oxidative stress index measurements were made. Results The hearing of the cisplatin + genistein group was found to be better than that of the cisplatin group. While the malondialdehyde, total oxidant status and oxidative stress index parameters decreased significantly in the cisplatin + genistein group compared to the cisplatin group, superoxide dismutase increased significantly (p < 0.05). Conclusion Genistein showed positive effects against ototoxicity with its antioxidant effect. Level of evidence Level 3.

Resumo DESTAQUES A cisplatina é um agente antineoplásico usado em lesões malignas. A ototoxicidade da cisplatina é geralmente bilateral, irreversível e progressiva. A genisteína é um fitoestrógeno. A genisteína funciona como antioxidante e inibidor do ciclo celular ao inibir a topoisomerase do DNA. A genisteína apresentou efeitos positivos sobre a ototoxicidade com seu efeito antioxidante. Objetivo A cisplatina é um agente antineoplásico usado em adultos e crianças para o tratamento de diversas lesões malignas. Pode causar ototoxicidade irreversível. A genisteína é um fitoestrógeno que funciona como antioxidante e inibidor do ciclo celular ao inibir as enzimas DNA topoisomerase e tirosina-quinase. O efeito protetor da genisteína na prevenção da ototoxicidade induzida pela cisplatina e os níveis de estresse oxidativo foram investigados. Método Trinta e dois ratos Sprague Dawley foram usados em 4 grupos (controle, cisplatina, cisplatina + genisteína, genisteína). As medidas das emissões otoacústicas por produto de distorção foram tomadas nos dias 1, 2 e 5 do protocolo do teste. Foram medidos os níveis séricos de malondialdeído, superóxido dismutase, catalase, glutationa peroxidase, estado antioxidante total, estado oxidante total e índice de estresse oxidativo. Resultados A audição do grupo cisplatina + genisteína foi melhor do que a do grupo cisplatina. Enquanto os parâmetros malondialdeído, estado oxidante total e índice de estresse oxidativo diminuíram significantemente no grupo cisplatina + genisteína em comparação com o grupo cisplatina, o superóxido dismutase mostrou aumento significantemente (p < 0,05). Conclusão A genisteína apresentou efeitos positivos contra a ototoxicidade com seu efeito antioxidante. Nível de evidência Nível 3.

Ototoxic effects of antineoplastic drugs: a systematic review / Efeitos ototóxicos dos medicamentos antineoplásicos: uma revisão sistemática

Abstract Introduction Platinum-based chemotherapeutics play an important role in the treatment of cancer at different levels and are the most cited ototoxic agents when scientific evidence is analyzed. Objective To present scientific evidence based on a systematic literature review, PRISMA, in order to systematize information on the ototoxic effects of using antineoplastic drugs. Methods For the selection of studies, the combination based on the Medical Subject Heading Terms (MeSH) was used. The Medline (Pubmed), LILACS, SciELO, SCOPUS, WEB OF SCIENCE and BIREME databases were used, without restriction of language, period, and location. Evaluation of the quality of the articles was carried out, which included articles with a minimum score of 6 in the modified scale of the literature. The designs of the selected studies were descriptive, cohort, and cross-sectional, which were related to the research objective. Results Three articles were included in this systematic review. The ototoxicity caused by cisplatin alone varied from 45% to 83.3%, while that caused by the use associated with carboplatin varied from 16.6% to 75%. There was a significant variation in the cumulative doses of these antineoplastic agents, both in isolated and in combination. Auditory changes, especially at high frequencies, were evident after completion of treatment. Conclusion Auditory changes after the use of platinum-based antineoplastic drugs were found, however, there was an important heterogeneity regarding the frequency of ototoxicity and the cumulative dose of the drugs used.

Resumo Introdução Os quimioterápicos à base de cisplatina desempenham papel importante no tratamento do câncer em diversos níveis e são os agentes ototóxicos mais citados quando analisadas evidências científicas. Objetivo Apresentar evidências científicas com base em revisão sistemática da literatura (PRISMA), com o intuito de sistematizar informações sobre os efeitos ototóxicos do uso de medicamentos antineoplásicos. Método Para a seleção dos estudos foi usada a combinação baseada no Medical Subject Heading Terms (MeSH). Foram usadas as bases de dados Medline (Pubmed), Lilacs, SciELO, Scopus, Web of Science e Bireme, sem restrição de idioma, período e localização. Foi feita avaliação da qualidade dos artigos, na qual se incluíam artigos com nota mínima 6 na escala modificada da literatura. Os desenhos dos estudos selecionados foram do tipo descritivo, coorte e transversal, os quais estavam relacionados com o objetivo da pesquisa. Resultados Três artigos foram admitidos para esta revisão sistemática. A ototoxicidade causada pela cisplatina isoladamente variou de 45% a 83,3%, enquanto a causada pelo uso associado com a carboplatina variou de 16,6% a 75%. Verificou-se uma variação significativa nas doses cumulativas desses antineoplásicos, tanto no uso isolado quanto em combinação. Alterações auditivas, principalmente em altas frequências, foram evidenciadas após finalização do tratamento. Conclusão Alterações auditivas após o uso de medicamentos antineoplásicos à base de platina foram constatadas, porém verificou-se uma importante heterogeneidade quanto à frequência da ototoxicidade e a dose cumulativa das drogas usadas.

Perda auditiva em pacientes oncológicos usuários de AASI: impacto no reconhecimento de fala e na qualidade de vida / Hearing loss in cancer patients who use IHAs: Impact on speech recognition and on Quality of Life

INTRODUÇÃO: Tanto o câncer quanto a perda auditiva (PA) podem interferir na qualidade de vida, o primeiro por alterar a rotina e envolver um tratamento muitas vezes agressivo, e a segunda por interferir na comunicação interpessoal, podendo levar ao isolamento ou privação social. OBJETIVO: Analisar o impacto da PA na qualidade de vida e no reconhecimento de fala em pacientes submetidos a tratamento oncológico, usuários de aparelho de amplificação sonora individual (AASI). METODOLOGIA: Estudo prospectivo de corte transversal aprovado pelo comitê de ética da Instituição. Foram selecionados usuários de AASI acompanhados no Serviço Ambulatorial de Saúde Auditiva da Univali ­ SASA/Univali. Os participantes com registro de diagnóstico e tratamento de câncer foram alocados no grupo estudo (GE) e, aqueles sem histórico de câncer, pareados por idade e grau da PA, foram alocados no grupo controle (GC). Os dados quanto ao histórico do câncer, limiares audiométricos e uso do AASI foram coletados em prontuário. A aplicação de questionários de qualidade de vida e autoavaliação (SF-36, HHIA/HHIES e IOI-HA) e do teste de reconhecimento de sentenças no silêncio e no ruído foram coletados em visita de rotina para acompanhamento no serviço no período de setembro de 2019 a janeiro de 2022. Os dados coletados foram analisados no software SPSS v.25, sendo a comparação entre os grupos realizada por meio dos testes paramétricos e não paramétricos como Qui-quadrado, teste de Fisher, teste t para igualdade de médias ou U de Mann-Whitney para amostras independentes, adotando-se nível de significância de 5%. A correlação entre as variáveis foi analisada pelo teste de Spearman. RESULTADOS: A amostra contou com 30 participantes ­ 15 alocados no GE e 15 no GC. A idade média foi de 62,4 anos no GE e de 61,4 anos no GC, com distribuição semelhante quanto ao sexo. No GE todos os participantes apresentaram histórico de câncer prévio, sendo o tratamento predominante a quimio associada à radioterapia. Nos dois grupos predominou PA neurossensorial de grau moderado e configuração descendente, porém com diferença significante para o grau da PA à esquerda (p = 0,025). Não foram observadas diferenças significantes no reconhecimento de sentenças no silêncio e no ruído entre os grupos. A qualidade de vida mostrou diferença significante no Domínio aspectos sociais, sendo o grupo com pior desempenho o GE. O impacto da PA e o desempenho com o uso do AASI avaliados pelos questionários HHIA/HHIE-S e IOI-HA foi semelhante entre os grupos. Ao analisar a correlação entre as variáveis estudadas observou-se correlação positiva para o reconhecimento de fala no silêncio, handicap auditivo e fator 1 do questionário IOI-HA ("eu e meu AASI"), bem como houve correlação positiva para os Domínios capacidade funcional, dor, vitalidade e Índice do SF-36 com o questionário IOI-HA (fator 1 ou fator 2 ­ "eu e o resto do mundo"). CONCLUSÃO: Os dois grupos estudados apresentaram desempenhos semelhantes no reconhecimento de fala, na autopercepção do handicap auditivo e na qualidade de vida, salvo no Domínio aspectos sociais do questionário SF-36, que revelou maior impacto quando a díade câncer e perda auditiva estavam associadas (GE)

INTRODUCTION: Both cancer and hearing loss (HL) can interfere in Quality of Life: the former for changing the routine and often involving aggressive treatments and the latter for interfering in interpersonal communication, with the possibility of leading to social isolation or deprivation. OBJECTIVE: To analyze the impact of HL on Quality of Life and on speech recognition in patients undergoing cancer treatments and who use hearing aids (HAs). METHODOLOGY: Prospective and cross-sectional study approved by the Ethical committee of the Institution. Hearing aid users followed up at Univali Hearing Health Outpatient Service ­ SASA/Univali were selected. Participants with a record of cancer diagnosis and treatment were allocated to the study group (SG) and those without a history of cancer, matched by age and degree of HL, were allocated to the control group (CG). Data regarding cancer history, audiometric thresholds and HA use were collected from medical records. Quality of Life and self-assessment questionnaires (SF-36, HHIA/HHIES and IOI-HA) scores and sentences recognition in quiet and in noise were assessed in the routine monitoring visits at SASA/Univali. Data were analyzed in the SPSS software (version 25), initially testing data normality and comparing groups by means of the following parametric and non-parametric tests: Chi-square, Fisher's and t test for equality of means or through the Mann-Whitney U test for independent samples. The correlation between the variables was analyzed through Spearman's test, adopting a 5% significance level for all tests. RESULTS: The sample was composed by 30 participants, 15 allocated to the SG and 15 to the CG. Mean age in the SG and CG was 62.4 and 61.4 years old, respectively, with similar distribution regarding gender. All the SG participants had a previous cancer history, with combined chemotherapy and radiotherapy as predominant treatment. Sensorineural HL of moderate degree and descending configuration predominated in both groups, although with a statistically significant difference for HL degree in the left ear (p = 0.025). No statistically significant differences were observed in sentences recognition in quiet or noise. Quality of Life showed a statistically significant difference in the Social Aspects domain, with the SG presenting worse performance. The impact of HL and performance with IHA use evaluated through the HHIA/HHIE-S and IOIHA questionnaires were similar between the groups. When analyzing the correlation between the variables studied, a positive correlation was observed for speech recognition in the midst of silence, auditory handicap and factor 1 of the IOI-IHA questionnaire ("Me and my HA"), as well as a positive correlation for the Functional Ability, Pain and Vitality domains and the SF36 Index with the IOI-HA questionnaire (factor 1 or factor 2 ­ "Me and the rest of the world"). CONCLUSION: Both groups in this sample presented similar performance in speech recognition, self-perception of the auditory handicap and Quality of Life, except in the Social Aspects domain of the SF-36 questionnaire, suggesting higher impact when cancer and hearing loss were associated (SG).

Ototoxicity of cypermethrin in Wistar rats / Ototoxicidade da cipermetrina em ratos Wistar

Abstract Introduction: This study presents the effect of cypermethrin on the cochlear function in Wistar rats post-subchronic inhalation exposure. Worldwide several pesticides are described as causing health disorders. Cypermethrin is currently one of the most commonly used, however, little is known about its harmful effects, especially related to hearing. Human studies have associated pesticides with hearing disorders, but they present limited conclusions due to the multiple factors to which the population is exposed, such as noise. Objective: Mimic human exposure to cypermethrin and to verify the effects on cochlear function. Methods: It is a subchronic inhalation animal study (6 weeks, 4 hours/day), using 36 male Wistar aged 60 day. Rats were randomly assigned into three groups: Control (12 rats exposed to inhalation of water); Positive Control for auditory lesion (12 rats administrated with 24 mg/kg intraperitoneal cisplatin); Experimental (12 rats exposed to inhalation of cypermethrin - 0.25 mg/L). Animals were evaluated by distortion product otoacoustic emissions pre- and post-exposure. Results: The frequencies of 8, 10 and 12 kHz in both ears (right p = 0.003; 0.004; 0.008 and left 0.003; 0.016; 0.005 respectively) and at frequencies 4 and 6 in the right ear (p = 0.007 and 0.015, respectively) in the animals exposed to cypermethrin resulted in reduction. Conclusion: Subchronic inhalation exposure to cypermethrin provided ototoxicity in rats.

Resumo Introdução: Este estudo apresenta o efeito da cipermetrina sobre a função coclear em ratos Wistar após exposição por inalação subcrônica. Em todo o mundo, vários pesticidas são descritos como causadores de distúrbios de saúde. A cipermetrina é atualmente um dos mais utilizados, porém pouco se conhece sobre seus efeitos deletérios, principalmente relacionados à audição. Estudos em humanos associaram pesticidas a alterações auditivas, mas apresentaram conclusões limitadas devido aos múltiplos fatores aos quais a população está exposta, como, por exemplo, o ruído. Objetivo: Mimetizar a exposição humana à cipermetrina e verificar os seus efeitos na função coclear. Método: Estudo de inalação subcrônica em animais (6 semanas, 4 horas/dia), 36 ratos machos Wistar com 60 dias. Os ratos foram distribuídos aleatoriamente em três grupos: controle (12 ratos expostos à inalação de água); controle positivo para lesão auditiva (12 ratos com administração de 24 mg/kg de cisplatina intraperitoneal); e experimental (12 ratos expostos a inalação de cipermetrina - 0,25 mg/L). Os animais foram avaliados por emissões otoacústicas por produto de distorção, pré e pós-exposição. Resultados: As frequências de 8, 10 e 12 kHz em ambas as orelhas (direita p = 0,003; 0,004; 0,008 e esquerda 0,003; 0,016; 0,005 respectivamente) e frequências 4 e 6 na orelha direita (p = 0,007 e 0,015, respectivamente) apresentaram redução nos animais expostos à cipermetrina. Conclusão: A exposição subcrônica por inalação à cipermetrina resultou em ototoxicidade em ratos.

Hearing function of gold miners with and without a history of tuberculosis treatment: a retrospective data review / Função auditiva de garimpeiros com e sem história de tratamento de tuberculose: uma revisão retrospectiva dos dados

Abstract Introduction: South Africa has a high prevalence of co-existing tuberculosis and HIV. As ototoxicity linked to the treatments for these conditions occurs with concomitant exposure to other ear toxins such as hazardous noise exposure, it is important to investigate the combination impact of these toxins. Limited published evidence exists on the co-occurrence of these conditions within this population. Objectives: The objective of this study was to compare the hearing function of gold miners with (treatment group) and without (non-treatment group) the history of tuberculosis treatment, in order to determine which group had increased risk of noise induced hearing loss. Furthermore, possible influence of age and HIV in these two groups was examined. Methods: A retrospective record review of 102 miners' audiological records, divided into two groups, was conducted, with data analyzed both qualitatively and quantitatively. Results: Findings suggest that gold miners with a history of tuberculosis treatment have worse hearing thresholds in the high frequencies when compared to those without this history; with evidence of a noise induced hearing loss notch at 6000 Hz in both groups. Pearson's correlations showed values between 0 and 0.3 (0 and −0.3) which are indicative of a weak positive (negative) correlation between HIV and hearing loss, as well as between hearing loss and age in this population. Conclusions: Current findings highlight the importance of strategic hearing conservation programs, including ototoxicity monitoring, and the possible use of oto-protective/chemo-protective agents in this population.

Resumo Introdução: A África do Sul apresenta uma alta prevalência de coinfecção de tuberculose e HIV. Como a ototoxicidade associada aos tratamentos para essas condições é observada na exposição concomitante a outros agentes ototóxicos, como a exposição a ruídos perigosos, é importante investigar o impacto da combinação desses agentes. São poucas as evidências publicadas sobre a co-ocorrência dessas condições nessa população. Objetivo: Comparar a função auditiva de garimpeiros com (grupo tratamento) e sem (grupo sem tratamento) história de tratamento de tuberculose, a fim de determinar que grupo apresentava maior risco de perda auditiva induzida por ruído. Além disso, avaliou-se a possível influência da idade e do HIV nesses dois grupos. Método: Os registros audiológicos de 102 garimpeiros, divididos em dois grupos, foram revisados de forma retrospectiva; os dados foram qualitativa e quantitativamente analisados. Resultados: Os achados indicam os garimpeiros com histórico de tratamento de tuberculose apresentam piores limiares auditivos nas altas frequências quando comparados àqueles sem esse histórico; em ambos os grupos, observou-se perda auditiva induzida por ruído com entalhe audiométrico a 6.000 Hz. As correlações de Pearson mostraram valores entre 0 e 0,3 (0 e -0,3), que são indicativos de uma fraca correlação positiva (negativa) entre o HIV e a perda auditiva, bem como entre a perda auditiva e a idade nessa população. Conclusões: Os resultados atuais destacam a importância de programas estratégicos de conservação auditiva, inclusive monitoramento de ototoxicidade, e o possível uso de agentes oto-/quimioprotetores nessa população.

Protective effect of N-acetylcysteine against cisplatin ototoxicity in rats: a study with hearing tests and scanning electron microscopy / Efeito protetor da N-acetilcisteína na ototoxicidade por cisplatina em ratos: um estudo com testes auditivos e microscopia eletrônica de varredura

Abstract Introduction Ototoxicity is a health problem appearing after powerful treatments in serious health conditions. It is sometimes inevitable when treatment of the serious disease is required. Cisplatin is an antineoplastic agent which was investigated previously to reveal increased nitrogen and reactive oxygen radicals that damages hair cells, resulting in ototoxicity. N-acetylcysteine, previously shown to decrease ototoxicity caused by different agents, is known to be a powerful in vitro antioxidant. Probably N-acetylcysteine, in addition to its antioxidant effect, blocks a cascade where reactive oxygen species result in apoptosis in the cochlea. Objectives The possible preventive effect of N-acetylcysteine in cisplatin ototoxicity was studied with auditory brain stem responses, otoacoustic emissions, and histopathological investigation of the cochlea in a scanning electron microscopy. Methods This study was conducted on 21 Wistar Albino rats in four groups. 1 mL/kg/day three times in total intraperitoneal (i.p.) Saline (n = 5), 500 mg/kg/day i.p. three times in total N-acetylcysteine (n = 5), i.p. 15 mg/kg cisplatin alone (single dose) (n = 5) and i.p. 15 mg/kg cisplatin plus 500 mg/kg/day N-acetylcysteine (n = 6) were administered. The rats were anesthetized to study the hearing tests before and after the experiment. The rats were sacrificed to investigate the cochleas by scanning electron microscopy. Results Auditory brain stem responses and otoacoustic emissions values were attenuated in the cisplatin group. The group that received N-acetylcysteine in addition to cisplatin had better auditory brain stem responses thresholds and otoacoustic emissions. The samples obtained from the cisplatin group showed surface irregularities, degeneration areas, and total or partial severe stereocilia losses. The changes were milder in the cisplatin + N-acetylcysteine group. Conclusion Cisplatin ototoxicity can be detected by auditory brain stem responses and otoacoustic emissions testing in rats. N-acetylcysteine may protect the cochlear cells from histopathological changes. We concluded that N-acetylcysteine given 4 h after cisplatin injection has a potential otoprotective effect against cisplatin ototoxicity. which suggests it could be used in clinical trials.

Resumo Introdução A ototoxicidade é um problema que pode ocorrer após certos tipos de tratamentos para condições graves de saúde. Às vezes é inevitável quando o tratamento da doença é necessário. A cisplatina é um agente antineoplásico cujo uso em pesquisas anteriores demonstrou aumentar os radicais livres de nitrogênio e espécies reativas de oxigênio que danificam as células ciliadas e resultam em ototoxicidade. Por outro lado, a N-acetilcisteína, que já demonstrou diminuir a ototoxicidade causada por diferentes agentes, é conhecida por ser um potente antioxidante in vitro. Provavelmente a N-acetilcisteína, além de seu efeito antioxidante, bloqueia uma cascata onde espécies reativas de oxigênio resultam em apoptose na cóclea. Objetivos Estudar o possível efeito preventivo da N-acetilcisteína na ototoxicidade por cisplatina por meio de potencial evocado auditivo de tronco encefálico, emissões otoacústicas e investigação histopatológica da cóclea por microscopia eletrônica de varredura. Método Este estudo foi realizado em 21 ratos albinos Wistar, separados em quatro grupos. Foram administrados: 1 mL/kg/dia intraperitoneal (i.p.) de solução salina (n = 5), três vezes no total; 500 mg/kg/dia i.p. de N-acetilcisteína (n = 5), três vezes no total; 15 mg/kg i.p. (dose única) somente de cisplatina (n = 5) e 15 mg/kg i.p. de cisplatina e 500 mg/kg/dia i.p. de N-acetilcisteína (n = 6). Os ratos foram anestesiados para estudo dos testes auditivos antes e depois do experimento. Os ratos foram sacrificados para investigação da cóclea por microscopia eletrônica de varredura. Resultados Os potenciais evocados auditivos de tronco encefálico e os valores das emissões otoacústicas estavam atenuados no grupo cisplatina. O grupo que recebeu N-acetilcisteína além da cisplatina apresentou melhores limiares de respostas auditivas do tronco encefálico e emissões otoacústicas. As amostras obtidas do grupo cisplatina apresentaram irregularidades de superfície, áreas de degeneração, com perdas graves totais ou parciais de estereocílios. As alterações foram mais leves no grupo cisplatina + N-acetilcisteína. Conclusão A ototoxicidade por cisplatina pode ser detectada por meio de potenciais evocados auditivos de tronco encefálico e pelo teste de emissões otoacústicas em ratos. A N-acetilcisteína pode proteger as células cocleares contra alterações histopatológicas. Concluímos que a N-acetilcisteína administrada 4 horas após a injeção de cisplatina tem potencial efeito otoprotetor contra a ototoxicidade por cisplatina e pode ser utilizada em ensaios clínicos.

The effectiveness of eugenol against cisplatin-induced ototoxicity / A eficácia do eugenol contra a ototoxicidade induzida pela cisplatina

Abstract Introduction: Ototoxicity refers to cellular damage or function impairment developing in the inner ear in association with any therapeutic agent or chemical substance, and still represents the principal side-effect restricting the use of cisplatin. Objective: The aim of this study was to perform a biochemical, functional and histopathological investigation of the potential protective effect of eugenol against cisplatin-induced ototoxicity. Methods: The study was performed with 24 female Sprague Dawley rats. Distortion product otoacoustic emissions tests were performed on all animals, which were randomized into four equal groups. A single intraperitoneal dose of 15 mg/kg cisplatin was administered to cisplatin group, while the eugenol group received 100 mg/kg eugenol intraperitoneal for five consecutive days. 100 mg/kg eugenol was administered to cisplatin + eugenol group for 5 days. On the third day, these rats were received a single dose of 15 mg/kg cisplatin. The control group was given 8 mL/kg/day intraperitoneal saline solution for five days. The distortion product otoacoustic emissions test was repeated 24 h after the final drug administration. All animals were sacrificed, and the cochleas were subsequently used for biochemical and histopathological examinations. Results: Cisplatin caused oxidative stress in the cochlea, impaired the cochlear structure and significantly reduced signal noise ratio levels. Administration of eugenol together with cisplatin reversed these effects and provided functional, biochemical and histopathological protection. Conclusion: The study findings represent the first indication in the literature that eugenol may protect against ototoxicity by raising levels of antioxidant enzymes and lowering those of oxidant parameters.

Resumo Introdução: A ototoxicidade refere-se ao dano celular ou comprometimento da função da orelha interna associado a qualquer agente terapêutico ou substância química e ainda representa o principal efeito colateral que restringe o uso da cisplatina. Objetivo: O objetivo deste estudo foi realizar uma investigação bioquímica, funcional e histopatológica do potencial efeito protetor do eugenol contra a ototoxicidade induzida pela cisplatina. Método: O estudo foi realizado com 24 ratos fêmeas Sprague Dawley. Testes de emissões otoacústicas por produto de distorção foram realizados em todos os animais, os quais foram randomizados em quatro grupos iguais. Uma única dose intraperitoneal de 15 mg/kg de cisplatina foi administrada ao grupo cisplatina, enquanto o grupo eugenol recebeu 100 mg/kg de eugenol intraperitoneal por cinco dias consecutivos. Foram administrados 100 mg/kg de eugenol ao grupo cisplatina + eugenol durante 5 dias. No terceiro dia, estes ratos receberam uma dose única de 15 mg/kg de cisplatina. O grupo controle recebeu 8 mL/kg/dia de solução salina intraperitoneal por cinco dias. O teste de emissões otoacústicas por produto de distorção foi repetido 24 horas após a administração final do medicamento. Todos os animais foram sacrificados e as cócleas foram posteriormente utilizadas para exames bioquímicos e histopatológicos. Resultados: A cisplatina causou estresse oxidativo na cóclea, prejudicou a estrutura coclear e reduziu significativamente os níveis da relação sinal/ruído. A administração de eugenol juntamente com a cisplatina reverteu esses efeitos e forneceu proteção funcional, bioquímica e histopatológica. Conclusão: Os achados do estudo representam a primeira indicação na literatura de que o eugenol pode proteger contra a ototoxicidade, eleva os níveis de enzimas antioxidantes e diminui os níveis dos parâmetros oxidantes.

Protective effect of gallic acid against cisplatin-induced ototoxicity in rats / Efeito protetor do ácido gálico contra a ototoxicidade induzida por cisplatina em ratos

Abstract Introduction: Cisplatin is an antineoplastic agent widely used in the treatment of a variety of cancers. Ototoxicity is one of the main side-effects restricting the use of cisplatin. Objective: The purpose of this study was to investigate the protective efficacy of gallic acid, in biochemical, functional and histopathological terms, against ototoxicity induced by cisplatin. Methods: Twenty-eight female Sprague Dawley rats were included. Rats were randomly assigned into four groups of seven animals each. Cisplatin group received a single intraperitoneal dose of 15 mg/kg cisplatin. Gallic acid group received intraperitoneal gallic acid at 100 mg/kg for five consecutive days. Cisplatin + gallic acid group received intraperitoneal gallic acid at 100 mg/kg for five consecutive days and a single intraperitoneal dose of 15 mg/kg cisplatin at 3rd day. A control group received 1 mL intraperitoneal saline solution for five consecutive days. Prior to drug administration, all rats were exposed to the distortion product otoacoustic emissions test. The test was repeated on the 6th day of the study. All rats were then sacrificed; the cochleas were removed and set aside for biochemical and histopathological analyses. Results: In cisplatin group, Day 6 signal noise ratio values were significantly lower than those of the other groups. Also, malondialdehyde levels in cochlear tissues were significantly higher, superoxide dismutase and glutathione peroxidase activities were significantly lower compared to the control group. Histopathologic evaluation revealed erosion in the stria vascularis, degeneration and edema in the connective tissue layer in endothelial cells, impairment of outer hair cells and a decrease in the number of these calls. In the cisplatin + gallic acid group, this biochemical, histopathological and functional changes were reversed. Conclusion: In the light of our findings, we think that gallic acid may have played a protective role against cisplatin-induced ototoxicity in rats, as indicated by the distortion product otoacoustic emissions test results, biochemical findings and immunohistochemical analyses.

Resumo Introdução: A cisplatina é um agente antineoplásico amplamente usado no tratamento de vários tipos de câncer. A ototoxicidade é um dos principais efeitos colaterais que restringem o uso da cisplatina. Objetivo: O objetivo deste estudo foi investigar a eficácia protetora do ácido gálico, em termos bioquímicos, funcionais e histopatológicos, contra a ototoxicidade induzida por cisplatina. Método: Vinte e oito ratas Sprague-Dawley foram incluídas. As ratas foram distribuídas aleatoriamente em quatro grupos de sete animais cada. O grupo cisplatina recebeu uma única dose intraperitoneal de 15 mg/kg de cisplatina. O grupo ácido gálico recebeu ácido gálico via intraperitoneal a uma dose de 100 mg/kg durante cinco dias consecutivos. O grupo cisplatina + ácido gálico recebeu ácido gálico via intraperitoneal a uma dose de 100 mg/kg durante cinco dias consecutivos e uma única dose intraperitoneal de 15 mg/kg de cisplatina no terceiro dia. O grupo controle recebeu 1 mL de solução salina via intraperitoneal por cinco dias consecutivos. Antes da administração do fármaco, todos os ratos foram expostos ao teste de emissões otoacústicas - produto de distorção. O teste foi repetido no sexto dia do estudo. Todos os ratos foram então sacrificados; as cócleas foram removidas e reservadas para análises bioquímicas e histopatológicas. Resultados: No grupo cisplatina, os valores da relação sinal-ruído do dia 6 foram significativamente mais baixos aos dos outros grupos. Além disso, os níveis de malondialdeído nos tecidos cocleares foram significativamente mais altos, e as atividades de superóxido dismutase e glutatione peroxidase foram significativamente mais baixas em comparação com o grupo controle. A avaliação histopatológica revelou erosão na estria vascular, degeneração e edema na camada de tecido conjuntivo em células endoteliais, comprometimento das células ciliadas externas e diminuição do número dessas células. No grupo cisplatina + ácido gálico, estas alterações bioquímicas, histopatológicas e funcionais foram revertidas. Conclusão: Tendo em vista os nossos achados, consideramos que o ácido gálico pode ter desempenhado um papel protetor contra a ototoxicidade induzida por cisplatina em ratas, conforme indicado pelos resultados do teste emissões otoacústicas - produto de distorção, achados bioquímicos e análises imuno-histoquímicas.

The protective effects of whortleberry extract against cisplatin-induced ototoxicity in rats / Efeitos protetores do extrato de uva-do-monte contra a ototoxicidade induzida por cisplatina em ratos

Abstract Introduction: Cisplatin is one of the main chemotherapeutic agents used for the treatment of many types of cancer. However, ototoxicity, one of the most serious side effects of cisplatin, restricts its usage. Objective: We aimed to investigate the protective effects of whortleberry extract against cisplatin-induced ototoxicity by evaluating hearing and histopathological cochlear damage and by measuring the biochemical parameters affected byoxidative stress. Methods: Forty-eight male rats were included in the study after performing Distortion Product Otoacoustic Emission test to confirm that their hearing levels were normal. The rats were randomly divided into six groups: the control group, the sham group, and, which received only whortleberry extract, only cisplatin, cisplatin + 100 mg whortleberry extract, cisplatin + 200 mg whortleberry extract, respectively. Audiologic investigation was performed by performing the Distortion Product Otoacoustic Emission test at the beginning and at the eighth day of the study. Cardiac blood samples were collected for biochemical analysis, and the rats were sacrificed to obtain cochlear histopathological specimens on the eighth day. Results: The results revealed that whortleberry protects hearing against cisplatin-induced ototoxicity independent of the dose. However, high doses of whortleberry extract are needed to prevent histopathological degeneration and oxidative stress. Conclusion: The results obtained in this study show that whortleberry extract has a protective effect against cisplatin-induced ototoxicity.

Resumo Introdução: A cisplatina é um dos principais agentes quimioterápicos utilizados para o tratamento de muitos tipos de câncer. No entanto, a ototoxicidade, um dos efeitos colaterais mais graves da cisplatina, restringe seu uso. Objetivo: Nosso objetivo foi investigar os efeitos protetores do extrato de uva-do-monte contra a ototoxicidade induzida por cisplatina, avaliar o dano auditivo e histopatológico coclear e medir os parâmetros bioquímicos afetados pelo estresse oxidativo. Método: Foram incluídos no estudo 48 ratos machos após teste de emissão otoacústica evocada por produto de distorção para confirmar que seus níveis de audição eram normais. Os ratos foram divididos aleatoriamente em seis grupos: o grupo controle, o grupo simulado, o que recebeu apenas extrato de uva-do-monte, o que recebeu apenas cisplatina, o que recebeu cisplatina + 100 mg de extrato de uva-do-monte e o que recebeu cisplatina + 200 mg de extrato de uva-do-monte, respectivamente. A investigação audiológica foi feita através do teste de emissão otoacústica de produto de distorção no início e no oitavo dia do estudo. As amostras de sangue cardíaco foram coletadas para análise bioquímica e os ratos foram sacrificados para obtenção de espécimes histopatológicos cocleares no oitavo dia. Resultados: Os resultados revelaram que o extrato de uva-do-monte protege a audição contra a ototoxicidade induzida por cisplatina, independentemente da dose. No entanto, são necessárias doses elevadas do extrato para evitar a degeneração histopatológica e o estresse oxidativo. Conclusão: Os resultados obtidos neste estudo mostram que o extrato de uva-do-monte tem um efeito protetor contra a ototoxicidade induzida por cisplatina.

Evaluating the ototoxicity of an anti-MRSA peptide KR-12-a2 / Avaliando a ototoxicidade de um peptídeo anti-MRSA KR-12-a2

Abstract Introduction Methicillin-resistant staphylococcus aureus is an emerging problem for the treatment of chronic suppurative otitis media, and also for pediatric tympanostomy tube otorrhea. To date, there are no effective topical antibiotic drugs to treat methicillin-resistant staphylococcus aureus otorrhea. Objective In this study, we evaluated the ototoxicity of topical KR-12-a2 solution on the cochlea when it is applied topically in the middle ear of guinea pigs. Methods The antimicrobial activity of KR-12-a2 against methicillin-resistant staphylococcus aureus strains was examined by using the inhibition zone test. Topical application of KR-12-a2 solution, gentamicin and phosphate buffered saline were applied in the middle ear of the guinea pigs after inserting ventilation tubes. Ototoxicity was assessed by auditory brainstem evoked response and scanning electron microscope examination. Results KR-12-a2 produced an inhibition zone against methicillin-resistant staphylococcus aureus from 6.25 µg. Hearing threshold in the KR-12-a2 and PBS groups were similar to that before ventilation tube insertion. However, the gentamicin group showed elevation of the hearing threshold and there were statistically significant differences compared to the phosphate buffered saline or the KR-12-a2 group. In the scanning electron microscope findings, the KR-12-a2 group showed intact outer hair cells. However, the gentamicin group showed total loss of outer hair cells. In our experiment, topically applied KR-12-a2 solution did not cause hearing loss or cochlear damage in guinea pigs. Conclusion In our experiment, topically applied KR-12-a2 solution did not cause hearing loss or cochlear damage in guinea pigs. The KR-12-a2 solution can be used as ototopical drops for treating methicillin-resistant staphylococcus aureus otorrhea; however, further evaluations, such as the definition of optimal concentration and combination, are necessary.

Resumo Introdução O staphylococcus aureus resistente à meticilina é um problema emergente não só para a otite média supurativa crônica, mas também para casos de otorreia crônica em crianças com tubo de ventilação. Até o momento, não há antibióticos tópicos efetivos para a otorreia causada por staphylococcus aureus resistente à meticilina. Objetivo Nesse estudo, avaliamos a ototoxicidade da solução tópica de KR-12-a2 na cóclea quando aplicada topicamente na orelha média de cobaias. Método A atividade antimicrobiana de KR-12-a2 contra cepas de staphylococcus aureus resistente à meticilina foi avaliada utilizando-se o teste de zona de inibição de crescimento. Foram aplicados na orelhas médias de 3 grupos de cobaias, ou solução tópica de KR-12-a2, ou gentamicina ou solução salina tamponada com fosfato após timpanostomia. A ototoxicidade foi avaliada através do exame auditivo de potencial evocado auditivo de tronco encefálico e por microscopia eletrônica de varredura. Resultados O KR-12-a2 produziu uma zona de inibição contra o staphylococcus aureus resistente à meticilina a partir de 6,25 µg. Alterações do limiar de audição no grupo KR-12-a2 e no grupo com solução salina foram semelhantes aos observados antes da inserção do tubo de ventilação. No entanto, o grupo gentamicina apresentou um limiar auditivo mais elevado, estatisticamente significativo em comparação ao grupo solução salina ou ao grupo KR-12-a2. Nos achados da microscopia eletrônica, o grupo KR-12-a2 apresentou células ciliadas externas intactas. No entanto, o grupo gentamicina apresentou perda total das células ciliadas externas. Em nosso experimento, a solução de KR-12-a2 aplicada topicamente não causou perda auditiva ou dano coclear em cobaias. Conclusão Em nosso experimento, a solução de KR-12-a2 aplicada topicamente não causou perda auditiva ou dano coclear em cobaias. A solução de KR-12-a2 pode ser utilizada como gotas otológicas para o tratamento da otorreia causada por staphylococcus aureus resistente à meticilina; no entanto, são necessárias outras avaliações, para a definição da concentração e das associações ideais.

Hearing thresholds at high frequency in patients with cystic fibrosis: a systematic review / Limiares auditivos em altas frequências em pacientes com fibrose cística: revisão sistemática

Abstract Introduction: High-frequency audiometry may contribute to the early detection of hearing loss caused by ototoxic medications. Many ototoxic drugs are widely used in the treatment of patients with cystic fibrosis. Early detection of hearing loss should allow known harmful drugs to be identified before the damage affects speech frequencies. The damage caused by ototoxicity is irreversible, resulting in important social and psychological consequences. In children, hearing loss, even when restricted to high frequencies, can affect the development of language. Objective: To investigate the efficacy and effectiveness of hearing monitoring through high-frequency audiometry in pediatric patients with cystic fibrosis. Methods: Electronic databases PubMed, MedLine, Web of Science and LILACS were searched, from January to November 2015. The selected studies included those in which high-frequency audiometry was performed in patients with cystic fibrosis, undergoing treatment with ototoxic drugs and published in Portuguese, English and Spanish. The GRADE system was chosen for the evaluation of the methodological quality of the articles. Results: During the search process carried out from January 2015 to November 2015, 512 publications were identified, of which 250 were found in PubMed, 118 in MedLine, 142 in Web of Science and 2 in LILACS. Of these, nine articles were selected. Conclusion: The incidence of hearing loss was identified at high frequencies in cystic fibrosis patients without hearing complaints. It is assumed that high-frequency audiometry can be an early diagnostic method to be recommended for hearing investigation of patients at risk of ototoxicity.

Resumo Introdução: A audiometria de altas frequências pode contribuir para a detecção precoce de alterações auditivas causadas por medicações ototóxicas. No tratamento dos pacientes com fibrose cística, existem muitos fármacos ototóxicos amplamente utilizados. A detecção precoce de alterações auditivas deve permitir que sejam identificadas antes que o dano atinja as frequências da fala. A lesão causada pela ototoxicidade é irreversível, traz importantes consequências sociais e psicológicas. Nas crianças, a perda auditiva, mesmo restrita às altas frequências, pode afetar o desenvolvimento da linguagem. Objetivo: Investigar a eficácia e a efetividade do monitoramento da audição por meio da audiometria de altas frequências em pacientes pediátricos com fibrose cística. Método: Foram consultadas as bases de dados eletrônicas PubMed, Medline, Web of Science e Lilacs, de janeiro a novembro de 2015. Foram selecionados os estudos em que foi feita audiometria de altas frequências em pacientes com fibrose cística em tratamento com medicamentos ototóxicos e publicados em português, inglês e espanhol. Para a avaliação da qualidade metodológica dos artigos optou-se pelo uso do sistema Grade. Resultados: No processo de busca feito de janeiro de 2015 a novembro de 2015 foram encontradas 512 publicações, 250 na PubMed, 118 na Medline, 142 na Web of Science e dois na Lilacs. Desses, foram selecionados nove artigos. Conclusão: Identificou-se a ocorrência de perda auditiva em altas frequências em pacientes com fibrose cística sem queixas auditivas. Admite-se que audiometria em altas frequências possa ser um método de diagnóstico precoce a ser recomendado para investigação auditiva de pacientes em risco de ototoxicidade.

Audiological profile of patients treated for childhood cancer / Perfil audiológico de pacientes tratados de câncer na infância

Abstract Objective: To characterize the hearing loss after cancer treatment, according to the type of treatment, with identification of predictive factors. Methods: Two hundred patients who had cancer in childhood were prospectively evaluated. The mean age at diagnosis was 6 years, and at the audiometric assessment, 21 years. The treatment of the participants included chemotherapy without using platinum derivatives or head and neck radiotherapy in 51 patients; chemotherapy using cisplatin without radiotherapy in 64 patients; head and neck radiotherapy without cisplatin in 75 patients; and a combined treatment of head and neck radiotherapy and chemotherapy with cisplatin in ten patients. Patients underwent audiological assessment, including pure tone audiometry, speech audiometry, and immittancemetry. Results: The treatment involving chemotherapy with cisplatin caused 41.9% and 47.3% hearing loss in the right and left ear, respectively, with a 11.7-fold higher risk of hearing loss in the right ear and 17.6-fold higher in the left ear versus patients not treated with cisplatin (p < 0.001 and p < 0.001, respectively). Children whose cancer diagnosis occurred after the age of 6 have shown an increased risk of hearing loss vs. children whose diagnosis occurred under 6 years of age (p = 0.02). Conclusion: The auditory feature found after the cancer treatment was a symmetrical bilateral sensorineural hearing loss. Chemotherapy with cisplatin proved to be a risk factor, while head and neck radiotherapy was not critical for the occurrence of hearing loss.

Resumo Objetivo: Caracterizar as alterações auditivas após o tratamento do câncer, segundo o tipo de tratamento identificando os fatores preditivos. Método: Foram avaliados prospectivamente duzentos pacientes que tiveram cancer na infância. A idade média ao diagnóstico foi de 6 anos e à avaliação audiométrica de 21 anos de idade. O tratamento incluiu quimioterapia sem uso de derivados de platina ou radioterapia em cabeça e pescoço em 51 pacientes; quimioterapia com uso de cisplatina sem radioterapia em 64 pacientes; radioterapia em cabeça e pescoço sem cisplatina em 75 pacientes; e 10 pacientes receberam o tratamento combinado de radioterapia em cabeça e pescoço e quimioterapia com cisplatina. Os pacientes foram submetidos à avaliação audiológica incluindo audiometria tonal, audiometria vocal e imitanciometria. Resultados: O tratamento envolvendo quimioterapia com cisplatina levou a 41,9% e 47,3% de perda auditiva na orelha direita e esquerda, respectivamente, apresentando risco 11,7 vezes maior de desenvolver perda auditiva na orelha direita e 17,6 vezes na orelha esquerda do que aqueles que não receberam cisplatina (p < 0,001 e p < 0,001; respectivamente). Crianças cujo diagnóstico do câncer ocorreu após os 6 anos de idade mostraram maior risco de apresentar perda auditiva do que crianças menores do que 6 anos de idade (p = 0,02). Conclusão: A característica audiológica encontrada após tratamento oncológico foi perda auditiva sensorioneural bilateral simétrica. A quimioterapia com cisplatina mostrou ser fator de risco, enquanto a radioterapia em cabeça e pescoço não foi determinante para aquisição da perda auditiva.

Clinical pharmacology of gentamicin in neonates: regimen, toxicology and pharmacokinetics / Farmacologia clínica da gentamicina em neonatos: modalidades de uso, toxicologia e farmacocinética

Gentamicin is an aminoglycoside antibiotic. It kills bacteria by inhibiting protein synthesis and to some extent by lysing the cell envelope. Gentamicin is frequently the first choice drug because of its reliability, but also because of the long experience with its use. In combination with β-lactam antibiotics it is recommended for the treatment of sepsis or pneumonia and is active against P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella and Serratia. However, gentamicin is ototoxic and nephrotoxic. The human mitochondrial genetic variant m.1555A > G has been reported to be an important cause of non-syndromic hereditary hearing dysfunction and may cause permanent hearing loss. Even short courses of gentamicin therapy in healty newborn infants can lead to abnormalities of auditory function. It is active against very resistant bacteria at peak concentrations (> 10 mg/l) that are high enough to be potentially toxic. For safe therapeutic efficacy, peak plasma concentrations of gentamicin should range from 4 to 10 mg/l; but trough concentrations, immediately before a new drug administration, must be lower that 2 mg/L to avoid toxic effects. Pharmacokinetic parameters vary considerably in infants. Half-life ranges from 5.4 to 10.0 hours, clearance 0.50 to 1.71 ml/h/kg and distribution volume from 0.4 to 0.7 l/kg. Preterm infants have a longer half-life than full-term infants. Thus, it is mandatory to monitor gentamicin serum concentrations whenever infants are treated for 48 hours or more.

A gentamicina é antibiótico do grupo dos aminoglicosídeos. Destrói bactérias por inibição de síntese proteica e, em certa medida, por lise do envelope celular. A gentamicina é a droga de primeira escolha por causa de sua atividade confiável e em virtude de longa experiência com seu uso. Em combinação com antibióticos β-lactâmicos é recomendada para o tratamento de septicemia ou pneumonia e é ativa contra P. aeruginosa, Enterobacter, Klebsiella e Serratia. No entanto, a gentamicina é ototóxica e nefrotóxica. A variante genética mitocondrial humana m.1555A > G é tida como importante causa de disfunção auditiva hereditária não-sindrômica e pode causar perda permanente da audição. Até mesmo procedimentos terapêuticos de gentamicina de curta duração em recém-nascidos sadios podem levar a anormalidades da função auditiva. É ativa contra algumas espécies de bactérias apenas em concentrações de pico (> 10 mg/l) que são suficientemente altas para produzirem efeitos tóxicos. A gentamicina deve cair a concentrações mínimas menores que 2 mg/l para evitar efeitos tóxicos. Para produzir efeitos terapêuticos, as concentrações plasmáticas máximas de gentamicina deve variar de 4 a 10 mg/l. Os parâmetros farmacocinéticos variam consideravelmente em lactentes. A meia-vida varia entre 5,4-10,0 horas, o "clearance" varia entre 0,50 e 1,71 ml/h/kg e volume de distribuição de 0,4-0,7 l/kg. Em prematuros a meia-vida é mais longa do que a de crianças nascidas a termo. Por esses motivos, sempre que lactentes são tratadas durante 48 horas ou mais, monitorizar as concentrações séricas de gentamicina é essencial.

Estudo experimental anatômico-funcional da cocleotoxicidade da gentamicina com doses habituais para recém-nascidos / Experimental morphological and functional study of gentamicin cochleotoxicity using the regular dose given to neonates

BACKGROUND: gentamicin is an antibiotic that acts in Gram-negative bacilli infections, having as a side effect ototoxicity. Ototoxicity is an iatrogenic disturb provoked by drugs that modify the internal ear, affecting the cochlear and/or vestibular system and causing alterations in two important functions: equilibrium and audition. The main pediatric groups that receive aminoglicosides antibiotics are newborns who present serious infections in Neonate intensive care units. AIM: to verify the occurrence of external cilliary cells (ECC) caused by gentamicin with single dose schemas of 4mg/kg/day and 2,5mg/kg/day every 12 hours, through a morphological - scanning electronic microscopy (SEM) and functional - distortion product otoacoustic emissions (DPOAE) experimental study. METHOD: 26 albino guinea pigs were evaluated through DPOAE pre and post gentamicin treatment. The guinea pigs were sacrificed in the programmed time after the intramuscular administration of the drugs for anatomic analysis using MEV. RESULTS: the evaluation of the functional state of the ECC indicated preservation of the DPOAE in all of the guinea pigs. The SEM results, after being photographed were analyzed in terms of the number of the ECC in the cochlear basal turn in a specific photographic field. CONCLUSION: lesions or alterations in the functioning of the ECC of albino guinea-pigs after the use of 4mg/Kg/day and 2,5mg/Kg/day every 12 hours for a period 10 and 14 days were not observed.

TEMA: a gentamicina é um antibiótico que atua nas infecções causadas por bacilos Gram-negativos. Seu efeito colateral mais importante é a ototoxicidade. As ototoxicoses são afecções iatrogênicas provocadas por fármacos que alteram a orelha interna, podendo afetar o sistema coclear e/ou vestibular, alterando duas funções importantes: a audição e o equilíbrio. Os principais grupos pediátricos que recebem antibióticos aminoglicosídeos são recém-nascidos com infecções graves na UTI neonatal. OBJETIVOS: verificar a ocorrência de lesão às células ciliadas externas (CCE) pela gentamicina com os esquemas de dose única de 4mg/Kg/dia e de 2,5mg/Kg/dia a cada 12 horas, por meio de um estudo anatômico por microscopia eletrônica de varredura (MEV) e estudo funcional através das emissões otoacústicas por produto de distorção (OEAPD). Forma de estudo experimental. MÉTODO: foram avaliadas 26 cobaias albinas através das EOAPD pré e pós-tratamento com gentamicina. Para a avaliação anatômica por MEV, as cobaias foram sacrificadas em tempo programado após a administração das drogas via intramuscular. RESULTADOS: a avaliação do estado funcional das CCE mostrou preservação das OEAPD em todas as cobaias. Os resultados da MEV, depois de fotografados foram analisados através da contagem do número de CCE da espira basal da cóclea em determinado campo fotográfico. CONCLUSÃO: não foram observadas lesões ou alterações no funcionamento das células ciliadas externas mediante a dosagem aplicada em cobaias albinas, de 4mg/Kg/dia (dose única) e 2,5mg/Kg/dia a cada 12 horas, utilizadas por 10 e 14 dias.

Estudo audiometrico de alta fraquência em pacientes curados de câncer tratados com cisplatina / High frequency audiometric study in cancer-cured patients treated with cisplatin

Alterações auditivas têm sido encontradas em pacientes submetidos à quimioterapia devido à ototoxicidade, daí a importância da investigação audiológica nesses casos. OBJETIVO: Avaliar os limiares de audibilidade nas altas freqüências em indivíduos curados de câncer, tratados com cisplatina e associações, para verificar possível perda auditiva como seqüela do tratamento. Local e data do estudo: Campinas - SP, em 2006. MATERIAL E MÉTODO: Roteiro de anamnese, otoscópio e audiômetro. Dez voluntários, entre 5 a 27 anos, foram submetidos a anamnese; meatoscopia; audiometria tonal convencional e de altas freqüências. Forma de Estudo: Clínico experimental. RESULTADOS: O kappa ponderado evidenciou diferença significativa entre as orelhas em 50 por cento das 14 freqüências avaliadas. Oito participantes apresentaram perda auditiva. O acometimento iniciou-se em 1 kHz, com crescimento acentuado a partir de 6kHz. O Teste Exato de Fisher evidenciou associação significativa apenas para dose e orelha direita nas altas freqüências. CONCLUSÃO: É possível que as perdas auditivas detectadas devam-se, pelo menos parcialmente, à ototoxicidade dos antineoplásicos utilizados, a qual pode ocorrer mesmo após a interrupção do tratamento. Sugere-se estabelecer protocolo de acompanhamento audiológico no tratamento quimioterápico.

Hearing loss has been described in patients undergoing chemotherapy, given the ototoxic nature of these drugs. An audiological investigation is relevant in such cases. AIM: to assess audibility thresholds at high frequencies in individuals with cancer that was treated successfully with cisplatin and its associations, to verify possible hearing loss as a side effect of therapy. Site and date of the study: Campinas, Sao Paulo, in 2006. MATERIAL AND METHOD: Ten volunteers aged between 5 and 27 years were assessed by a clinical history, otoscopy, and conventional and high frequencies audiometry in this clinical and experimental study. RESULTS: A kappa coefficient statistical analysis revealed significant differences between ears in 50 percent of 14 frequencies that were evaluated. Eight participants presented hearing losses, which started at 1 kHz, increasing markedly at 6 kHz and above. Fisher's Exact Test revealed a significant association only with the dose and the right ear at high frequencies. CONCLUSION: It is possible that the hearing loss detected in this study is at least partially due to the ototoxicity of antineoplastic drugs; such loss may occur even after treatment is interrupted. We suggest that a protocol for audiological follow-up of patients undergoing chemotherapy should be created.

The role of hyperbaric oxygen therapy (HOT) as an otoprotection agent against cisplatin ototoxicity / Efeito otoprotetor da oxigenoterapia hiperbárica na toxicidade causada pela cisplatina

PURPOSE: Hyperbaric oxygen therapy (HOT) consists of intermittent inhalations of 100 percent oxygen at a pressure higher than 1 atm. It is an important adjuvant therapy in pathological processes like soft tissue infections, radiation injury, gas gangrene, osteomyelitis and decompressive diseases. Cisplatin, a potent antineoplastic drug, widely used in cancer therapy is highly ototoxic causing bilateral, irreversible damage to the hearing of high frequency sounds (4-8 KHz). OBJECTIVE:This experimental study conducted at the Faculty of Medicine of Ribeirao Preto, University of Sao Paulo aims to evaluate Hyperbaric Oxygen Therapy as an otoprotection agent against drug toxicity. METHODS: Albino guinea pigs were divided into two groups: in Group A, 5 animals (10 cochlea) received cisplatin, i. p., 8.0 mg/kg/day during three days and afterwards were submitted to HOT; in Group B, 3 animals (6cochlea) received cisplatin, i. p. 8.0mg/kg/day during three days. Guinea pigs were evaluated by acoustic otoemissions (AOE) and scanning electron microscopy (SEM). RESULTS: Group B animals showed loss of auditory functions as measured by AOE and distorted outer hair cells by SEM. In Group A, outer hair cells shown by SEM images were mostly preserved. CONCLUSION: It is presumed that Hyperbaric Oxygen Therapy has a protector effect against cisplatin ototoxicity.

INTRODUÇÃO: A Oxigenoterapia hiperbárica (OHB) envolve a inalação de oxigênio a 100 por cento sob uma pressão maior que 1 atm. E um importante modo de terapia adjuvante para processos patológicos, tais como: infecção de partes moles, lesões actínicas, gangrena gasosa, osteomielite e doença descompressiva. A cisplatina e uma potente droga antineoplásica largamente utilizada para o tratamento de câncer. A ototoxicidade e um importante efeito colateral desta droga, causando dano irreversível, bilateral, na capacidade de ouvir sons de alta freqüência (4 - 8 KHz). Este estudo experimental, realizado na Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto da Universidade de São Paulo nos anos de 2005 e 2006. Objetivo: Avaliar o papel da Oxigenoterapia Hiperbárica como agente otoprotector contra a toxicidade de drogas. MÉTODOS: Cobaias albinas divididas em 2 grupos Grupo A: com 5 cobaias (10 cócleas) que receberam cisplatina 8,0 mg/kg/dia, via intraperitoneal por 3 dias, submetidas posteriormente a OHB. Grupo B: com 3 cobaias (6 cócleas) que receberam cisplatina 8,0 mg/kg/dia, via intraperitoneal por 3 dias. As cobaias foram avaliadas através de otoemissões acústicas (OEA) e por microscopia eletrônica de varredura (MEV). Resultados: Encontramos no grupo B perda da função auditiva medida pela OEA e distorção das células ciliares externas a MEV. No grupo A, a MEV as células ciliares externas foram preservadas em sua grande maioria. CONCLUSÃO: Assim podemos supor que a Oxigenoterapia Hiperbárica tem um efeito otoprotetor contra a ototoxicidade induzida pela cisplatina.

A prevalência de perdas auditivas em crianças e adolescentes com câncer / The prevalence of hearing loss in children and adolescents with cancer

O tratamento do câncer infantil provoca diversos efeitos colaterais, como a ototoxicidade, que é capaz de lesar estruturas da orelha interna e pode levar à perda auditiva. OBJETIVO: Estimar a prevalência de perda auditiva em crianças e adolescentes com câncer, utilizando três classificações: American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), Pediatric Oncology Group Toxicity (POGT) e Perda Auditiva Bilateral (PAB). Forma de Estudo: Transversal. MATERIAL E MÉTODO: Analisou-se 94 pacientes atendidos entre 2003 e 2004. Os indivíduos foram submetidos à inspeção visual do meato acústico externo e avaliação audiológica. Para caracterização da amostra utilizou-se a estatística descritiva e para a análise da concordância da perda auditiva nas três classificações foi utilizada a estatística Kappa. RESULTADOS: Houve prevalência de perda auditiva de 42,5 por cento pela ASHA, 40,4 por cento pela POGT e 12,8 por cento pela PAB. A concordância para POGT e PAB, e para PAB e ASHA foi fraca (respectivamente, k=0,36 e k=0,33). A concordância entre ASHA e POGT foi quase perfeita (k=0,96). CONCLUSÕES: A perda de audição é um efeito colateral importante nos pacientes com câncer. A monitorização auditiva é fundamental, pois possibilita detecção precoce e revisão do tratamento. Recomenda-se adotar uma classificação que contemple perdas auditivas leves, como proposta pela ASHA.

The treatment of cancer in children has several side effects, including ototoxicity. Inner ear structures may be affected and hearing loss may ensue. AIM: To estimate the prevalence of hearing loss in patients with cancer using the American Speech-Language-Hearing Association (ASHA), the Pediatric Oncology Group Toxicity (POGT), and the Bilateral Hearing Loss (PAB) criteria. Study design: a prospective study. MATERIAL AND METHODS: 94 patients admitted between 2003 and 2004 were analyzed. Visual inspection of the external auditory meatus and an audiologic evaluation were done. Descriptive statistics was used to characterize the sample, and Kappa statistics was used to investigate concordance of hearing loss in the three types of classification. RESULTS: The prevalence of hearing loss was 42.5 percent using ASHA, 40.4 percent using POGT, and 12.8 percent using PAB. The concordance of hearing loss was weak for POGT and PAB (k=0.36) and for PAB and ASHA (k=0.33). The concordance between ASHA and POGT was almost perfect (k=0.96). CONCLUSIONS: Hearing loss is an important side effect of the treatment of cancer in children. Periodic audiology monitoring is recommended to detect early hearing loss and to revise the treatment if necessary. Adoption of a classification system that detects mild hearing loss (ASHA) is recommended.